简单有机合成设计

1897年，德国拜耳公司的化学家费利克斯·霍夫曼为了帮助父亲缓解关节炎的痛苦，尝试合成一种对胃刺激更小的药物。他以水杨酸为原料，通过乙酰化反应，制备出了乙酰水杨酸——也就是今天全世界每年消耗数以百亿计的“阿司匹林”。这个故事有趣的地方不在于偶然发现，而在于霍夫曼清楚地知道自己想要什么样的产物，然后去寻找能够到达那个目标的反应路径。

这正是有机合成设计的本质：给定一个目标分子，寻找一条从已知原料出发、经过若干步反应可以到达目标的路线。前面学习的取代、加成、消去、羰基反应、芳香取代等内容，就是我们手中可以调用的“工具箱”。这一章把这些工具整合起来，学会用它们解决实际问题。

从目标出发：逆合成的思维方式

正向合成与逆向分析

初学合成时，很多人习惯从“已知原料”出发，试着一步步往前推，看看能得到什么产物。这种做法在原料和目标都很简单时勉强可行，但遇到稍复杂的分子，就很容易陷入无从下手的困境。

经验丰富的化学家采用的方法恰好相反——先盯着目标分子，问自己：“这个分子的最后一步可能是哪个反应？”一旦确定了最后一步，前一步的产物就变成了新的“目标”，再对它重复同样的问题。如此倒推，直到退回到容易获得的起始原料为止。

这种思维方式叫做逆合成分析（retrosynthetic analysis），用符号 $\Rightarrow$ 表示“可以由……来做”：

$\text{目标分子} \Rightarrow \text{前体A} \Rightarrow \text{前体B} \Rightarrow \text{起始原料}$

正向合成时，箭头反转，变成实际的反应步骤：

$\text{起始原料} \longrightarrow \text{前体B} \longrightarrow \text{前体A} \longrightarrow \text{目标分子}$

切断的位置选在哪里

逆合成分析的核心操作叫做“切断”（disconnection）——在目标分子的某个化学键上想象性地切开，得到两个或多个更简单的片段，每个片段对应一种试剂。

切断位置的选择有规律可循：

通常选择官能团附近的键来切断。因为官能团往往是反应发生的地方，那里的键在合成过程中才会生成。

以合成 $\text{CH}_3\text{CH(OH)CN}$ （2-羟基丙腈）为例：

$\text{CH}_3\text{CH(OH)CN} \Rightarrow \text{CH}_3\text{CHO} + \text{HCN}$

从产物的 $\text{C-CN}$ 键切断，得到乙醛和氢氰酸——这正是前面学过的亲核加成反应，逻辑完全吻合。

逆合成不是随便切。好的切断位置会让两个片段分别对应已知的亲核试剂和亲电试剂，或对应某个已知反应的两个反应物。切断完再问一句“这个键是由哪个反应生成的”，如果能对应上具体反应，这个切断就是有效的。

官能团的转化路径

已知反应构成的转化网络

有机合成的核心能力之一是“官能团转化”——把一个官能团变换为另一个官能团。把所有学过的反应关联起来，就能看出官能团之间的转化网络。

不必死记，理解每种转化背后的反应逻辑，才能在遇到具体问题时灵活调用。

官能团相互转化的简单例题

例题1

以乙醇（ $\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH}$ ）为起始原料，设计一条合成乙醛（ $\text{CH}_3\text{CHO}$ ）的路线。

解析：

目标是把伯醇氧化为醛。查表可知，醇可以被氧化剂氧化。伯醇（ $-\text{CH}_2\text{OH}$ ）的适度氧化产物是醛（ $-\text{CHO}$ ）：

$\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH} \xrightarrow{[\text{O}]} \text{CH}_3\text{CHO}$

实验室常用酸性重铬酸钾（ $\text{K}_2\text{Cr}_2\text{O}_7/\text{H}_2\text{SO}_4$ ）或工业上用铜催化脱氢：

$\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH} \xrightarrow{\text{Cu, }\Delta} \text{CH}_3\text{CHO} + \text{H}_2$

注意：氧化剂过量时，醛会进一步被氧化为乙酸，所以要控制反应条件。

碳链的延长策略

为什么需要延长碳链

合成中，原料的碳原子数往往少于目标分子。要“增加碳”，就需要用到能形成新 $\text{C-C}$ 键的反应。前面章节已经出现过两种方法，这里系统归纳。

方法一：HCN亲核加成

醛或酮与 $\text{HCN}$ 反应，引入一个碳（作为 $\text{CN}$ 基团），碳链增加一个碳，同时引入羟基和氰基：

$\text{R-CHO} + \text{HCN} \longrightarrow \text{R-CH(OH)-CN}$

生成的氰醇（ $-\text{CN}$ ）在酸催化水解后， $\text{CN}$ 还可以进一步转变为 $-\text{COOH}$ （羧基），实现“醛→氰醇→羟基酸”的三步转化，碳链净增一个碳。

方法二：羟醛缩合

两分子含有 $\alpha$ -氢的醛在稀碱条件下发生羟醛缩合（Aldol缩合），碳链翻倍：

$2\text{CH}_3\text{CHO} \xrightarrow{\text{稀NaOH}} \text{CH}_3\text{CH(OH)CH}_2\text{CHO}$

两个两碳的乙醛合并，生成一个四碳的 3-羟基丁醛，碳骨架得以延长。

延长碳链的例题

例题2

以甲醛（ $\text{HCHO}$ ）为起始原料，经两步反应合成乙醇酸（ $\text{HOCH}_2\text{COOH}$ ，摩尔质量 76 g/mol）。写出合成路线，并标明每步反应所用试剂或条件。

合成路线的规划步骤

一套可操作的规划流程

面对合成题时，不要急于动笔，先按以下步骤思考：

第一步：分析目标分子的官能团

目标分子有什么官能团？这些官能团是由什么反应引入的？

第二步：逆向切断

从最后一步开始，把目标分子的某个关键键切断，得到更简单的前体，重复操作直到退回到容易得到的原料。

第三步：验证每一步的可行性

检查每一步使用的反应是否真实可行，试剂条件是否合理，中间体是否稳定。

第四步：考虑选择性问题

分子中有多个官能团时，要考虑试剂会不会同时影响不想改变的官能团（这就需要用到“保护基”策略，见下一节）。

第五步：写出完整路线

把逆合成的结论倒过来，写成正向的化学方程式序列。

保护基的概念

有时候，分子中有两个官能团，合成中的某步反应只针对其中一个，但试剂无法区分，会同时影响另一个。这时需要先把“不想动的官能团”临时变换成对当前试剂不敏感的形式，等目的反应完成后再恢复。这个临时的变换叫做“保护”，使用的结构叫做保护基。

一个常见的例子是醛基的保护。如果分子里同时有醛基和烯烃，希望对烯烃进行氧化，但氧化剂也会氧化醛基，就可以先把醛基变成缩醛（加保护基），对烯烃做完氧化后，再用酸水解恢复醛基：

$\underbrace{-\text{CHO}}_{\text{需要保护}} \xrightarrow{+\text{ROH/H}^+} \underbrace{-\text{CH(OR)}_2}_{\text{缩醛，对氧化剂稳定}} \xrightarrow{\text{目的反应完成后}} \xrightarrow{\text{H}_3\text{O}^+} -\text{CHO}$

使用保护基会多出两步（“加保护基”和“脱保护基”），但为了避免选择性问题，这额外的两步是值得的。引入保护基的本质是：把“不稳定/不想被碰的官能团”暂时转变成稳定形式，等到目的完成再复原。

综合合成设计实例

多步合成的完整分析

有机合成往往不是一步到位，而是经过多步反应，每一步都有明确的目的。下面通过一个完整例子，展示从逆合成分析到正向路线的全过程。

例题3（重点）

以苯（ $\text{C}_6\text{H}_6$ ）和乙烯（ $\text{CH}_2\text{=CH}_2$ ）为唯一有机原料，设计合成苯乙醇（ $\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{OH}$ ）的路线。

逆合成分析：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{OH} \Rightarrow \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{Br} \Rightarrow \text{C}_6\text{H}_5\text{-CH=CH}_2$

从目标分子中，末端的 $-\text{OH}$ 可以来自卤代烃的亲核取代（卤代烃水解）；卤代烃 $\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{Br}$ 可以来自苯乙烯（ $\text{C}_6\text{H}_5\text{CH=CH}_2$ ）与 $\text{HBr}$ 的加成；苯乙烯可以由苯与乙烯通过傅-克烷基化再脱氢得到，或直接通过苯的烷基化获得苯乙烷再脱氢。

正向合成路线：

第一步： 苯与乙烯在催化剂下发生傅-克反应，引入乙基：

$\text{C}_6\text{H}_6 + \text{CH}_2\text{=CH}_2 \xrightarrow{\text{AlCl}_3} \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_3 \quad \text{（乙苯）}$

第二步： 乙苯在高温催化脱氢，得到苯乙烯：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_3 \xrightarrow{\text{催化剂, }\Delta} \text{C}_6\text{H}_5\text{CH=CH}_2 + \text{H}_2$

第三步： 苯乙烯与 $\text{HBr}$ 加成（马氏规则）， $\text{Br}$ 加在苯环相邻碳上：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH=CH}_2 + \text{HBr} \longrightarrow \text{C}_6\text{H}_5\text{CHBrCH}_3$

注意：上述加成遵循马氏规则， $\text{H}$ 加到含氢较多的碳上， $\text{Br}$ 加到苯环相邻碳上，得到 $\text{C}_6\text{H}_5\text{CHBrCH}_3$ ，而不是 $\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{Br}$ 。要得到末端溴代物，需要经过反马氏规则的加成（过氧化物存在时），或改用其他路径。

改用反马氏加成路径（过氧化物存在）：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH=CH}_2 + \text{HBr} \xrightarrow{\text{过氧化物}} \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{Br}$

第四步： 末端溴代物与 $\text{NaOH}$ 水溶液发生亲核取代，水解得到苯乙醇：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{Br} + \text{NaOH} \xrightarrow{\text{H}_2\text{O}} \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{OH} + \text{NaBr}$

完整路线概括：苯 $\xrightarrow{\text{傅-克烷基化}}$ 乙苯 $\xrightarrow{\text{脱氢}}$ 苯乙烯 $\xrightarrow{\text{HBr（过氧化物）}}$ 苯乙基溴 $\xrightarrow{\text{NaOH水解}}$ 苯乙醇

设计中的常见失误

合成路线里，几类错误反复出现，了解它们有助于在检验路线时把关：

错误一：忽略区域选择性

加成反应（马氏或反马氏）、消去反应（查依采夫规则）都有方向性，写错了产物就是另一个化合物。

错误二：氧化还原顺序颠倒

想保留某个官能团却先做了氧化步骤，导致不想被氧化的基团也受到影响。应优先考虑是否需要保护基。

错误三：中间体不稳定

某些中间体在所设计的条件下根本无法存在或会分解。逆合成时验证每个中间体的稳定性是必要步骤。

合成路线没有唯一答案，同一目标可以有多条路线。评价路线优劣的标准是：步骤尽可能少、原料廉价易得、每步产率较高、副产物少、条件温和安全。能兼顾这些条件的路线就是好路线。

练习题

选择题

第1题（知识点：逆合成分析与切断位置）

在逆合成分析中，对化合物 $\text{CH}_3\text{CH(OH)CN}$ 进行切断，最合理的切断位置与对应的正向反应是：

A. 切断 $\text{C-OH}$ 键，对应醇的消去反应

B. 切断 $\text{C-CN}$ 键，对应醛与 $\text{HCN}$ 的亲核加成

C. 切断 $\text{C-CH}_3$ 键，对应甲基的取代反应

D. 切断 $\text{O-H}$ 键，对应醇的氧化反应

答案：B

解析： $\text{CH}_3\text{CH(OH)CN}$ 中， $\text{C-CN}$ 键是通过 $\text{CN}^-$ 对醛（乙醛）进行亲核加成而形成的。逆合成切断此键后，得到 $\text{CH}_3\text{CHO}$ （乙醛）和 $\text{HCN}$ ，正向反应正是亲核加成： $\text{CH}_3\text{CHO} + \text{HCN} \longrightarrow \text{CH}_3\text{CH(OH)CN}$ 。其他选项对应的官能团转化与该分子的来源逻辑不符。

第2题（知识点：官能团转化路径）

以下官能团转化中，需要使用碱性条件（ $\text{NaOH}$ 水溶液）才能完成的是：

A. 醛 $\longrightarrow$ 羧酸（氧化）

B. 烯烃 $\longrightarrow$ 卤代烃（亲电加成）

C. 卤代烃 $\longrightarrow$ 醇（亲核取代水解）

D. 醇 $\longrightarrow$ 烯烃（消去反应）

答案：C

解析：卤代烃（ $\text{R-X}$ ）与 $\text{NaOH}$ 水溶液反应， $\text{OH}^-$ 作为亲核试剂取代卤素，生成醇，这正是在碱性水溶液条件下进行的亲核取代反应。A中醛的氧化用氧化剂而不是碱；B中烯烃加 $\text{HX}$ 不需要碱；D中醇消去用浓 $\text{H}_2\text{SO}_4$ （酸性条件），而不是 $\text{NaOH}$ 水溶液（ $\text{NaOH}$ 醇溶液才是消去条件）。

第3题（知识点：保护基策略）

某分子同时含有醛基（ $-\text{CHO}$ ）和碳碳双键（ $\text{C=C}$ ），现在希望只氧化碳碳双键而不破坏醛基。合理的策略是：

A. 直接加入强氧化剂，醛基不受影响

B. 先将醛基转化为缩醛（加保护基），氧化烯烃后，再酸性水解恢复醛基

C. 先消去醛基，再氧化双键，最后重新引入醛基

D. 同时氧化醛基和双键，再用还原剂选择性还原回醛基

答案：B

解析：醛基和碳碳双键都可以被氧化剂氧化，强氧化剂无法选择性地只作用于双键而不碰醛基（A错）。正确策略是先“保护”醛基：在酸催化下将醛基转为缩醛（ $-\text{CH(OR)}_2$ ），缩醛在中性或碱性氧化条件下稳定；氧化双键完成后，再用稀酸水解缩醛，恢复醛基。C和D的操作逻辑均不合理，步骤繁复且会引入更多副反应。

第4题（知识点：多步合成路线判断）

以乙醇（ $\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH}$ ）为原料合成乙醛（ $\text{CH}_3\text{CHO}$ ），下列路线中正确且简便的是：

A. 乙醇 $\xrightarrow{\text{NaOH}}$ 乙醛

B. 乙醇 $\xrightarrow{\text{浓H}_2\text{SO}_4,170°\text{C}}$ 乙烯 $\xrightarrow{\text{KMnO}_4}$ 乙醛

C. 乙醇 $\xrightarrow{[\text{O}]}$ 乙醛（氧化）

D. 乙醇 $\xrightarrow{\text{HBr}}$ 溴乙烷 $\xrightarrow{\text{NaOH水溶液}}$ 乙醛

答案：C

解析：伯醇在适当氧化剂（如 $\text{Cu}$ 催化脱氢或酸性 $\text{K}_2\text{Cr}_2\text{O}_7$ ）的作用下，直接被氧化为醛，是最简便的单步路线。A中 $\text{NaOH}$ 不能将醇氧化为醛；B中乙烯被 $\text{KMnO}_4$ 氧化的产物是 $\text{CO}_2$ 和 $\text{H}_2\text{O}$ ，而不是醛；D中溴乙烷水解得到的是乙醇而不是乙醛。

计算题

第5题（知识点：多步合成的产率计算）

以乙醛（ $\text{CH}_3\text{CHO}$ ，摩尔质量 44 g/mol）为原料，经以下两步反应合成 3-羟基丁醛（ $\text{CH}_3\text{CH(OH)CH}_2\text{CHO}$ ，摩尔质量 88 g/mol）：

$2\text{CH}_3\text{CHO} \xrightarrow{\text{稀NaOH}} \text{CH}_3\text{CH(OH)CH}_2\text{CHO}$

（1）写出该反应类型的名称，并说明乙醛具备发生此反应的原因（从结构上分析）。

（2）若取乙醛 22 g，理论上能生成多少克 3-羟基丁醛？若实际产率为 70%，实际得到多少克产物？

解答：

第（1）问：

反应名称为羟醛缩合反应（Aldol 缩合）。

乙醛能发生此反应的原因：乙醛含有 $\alpha$ -氢（即与羰基相邻的甲基 $-\text{CH}_3$ 上的氢），在稀碱条件下， $\alpha$ -氢可被碱拔除，生成碳负离子，进攻另一分子乙醛的羰基碳，形成新的 $\text{C-C}$ 键，最终得到含有羟基和醛基的四碳化合物。

第（2）问：

$n(\text{CH}_3\text{CHO}) = \frac{22 \text{ g}}{44 \text{ g/mol}} = 0.5 \text{ mol}$

由化学方程式：每 2 mol 乙醛生成 1 mol 3-羟基丁醛，所以：

$n(\text{3-羟基丁醛}) = \frac{0.5 \text{ mol}}{2} = 0.25 \text{ mol}$

理论质量：

$m(\text{理论}) = 0.25 \text{ mol} \times 88 \text{ g/mol} = 22 \text{ g}$

实际产率为 70%，实际质量：

$m(\text{实际}) = 22 \text{ g} \times 70\% = 15.4 \text{ g}$

答：理论产量为 22 g，实际产量为 15.4 g。

第6题（知识点：逆合成分析与路线设计）

目标产物为乙醇酸（ $\text{HOCH}_2\text{COOH}$ ，摩尔质量 76 g/mol），起始原料为甲醛（ $\text{HCHO}$ ，摩尔质量 30 g/mol）。合成路线如下：

$\text{HCHO} \xrightarrow{+\text{HCN}} \text{HOCH}_2\text{CN} \xrightarrow{\text{H}_3\text{O}^+, \Delta} \text{HOCH}_2\text{COOH}$

（1）第一步反应属于什么反应类型？进攻羰基碳的亲核试剂是什么？

（2）若以 6.0 g 甲醛为起始原料，两步反应的总产率为 80%，最终能得到多少克乙醇酸？

解答：

第（1）问：

第一步反应属于亲核加成反应。

进攻羰基碳的亲核试剂是氰离子（ $\text{CN}^-$ ）—— $\text{HCN}$ 在碱性条件下解离出 $\text{CN}^-$ ， $\text{CN}^-$ 携带孤对电子进攻羰基碳的缺电子位点。

第（2）问：

$n(\text{HCHO}) = \frac{6.0 \text{ g}}{30 \text{ g/mol}} = 0.2 \text{ mol}$

由两步反应方程式，甲醛与乙醇酸的物质的量之比为 $1:1$ ，所以理论上：

$n(\text{HOCH}_2\text{COOH}) = 0.2 \text{ mol}$

理论质量：

$m(\text{理论}) = 0.2 \text{ mol} \times 76 \text{ g/mol} = 15.2 \text{ g}$

实际总产率为 80%，实际质量：

$m(\text{实际}) = 15.2 \text{ g} \times 80\% = 12.16 \text{ g}$

答：最终能得到乙醇酸 12.16 g。

简单有机合成设计

从目标出发：逆合成的思维方式

正向合成与逆向分析

这种思维方式叫做逆合成分析（retrosynthetic analysis），用符号 $\Rightarrow$ 表示“可以由……来做”：

$\text{目标分子} \Rightarrow \text{前体A} \Rightarrow \text{前体B} \Rightarrow \text{起始原料}$

正向合成时，箭头反转，变成实际的反应步骤：

$\text{起始原料} \longrightarrow \text{前体B} \longrightarrow \text{前体A} \longrightarrow \text{目标分子}$

切断的位置选在哪里

切断位置的选择有规律可循：

通常选择官能团附近的键来切断。因为官能团往往是反应发生的地方，那里的键在合成过程中才会生成。

以合成 $\text{CH}_3\text{CH(OH)CN}$ （2-羟基丙腈）为例：

$\text{CH}_3\text{CH(OH)CN} \Rightarrow \text{CH}_3\text{CHO} + \text{HCN}$

从产物的 $\text{C-CN}$ 键切断，得到乙醛和氢氰酸——这正是前面学过的亲核加成反应，逻辑完全吻合。

官能团的转化路径

已知反应构成的转化网络

有机合成的核心能力之一是“官能团转化”——把一个官能团变换为另一个官能团。把所有学过的反应关联起来，就能看出官能团之间的转化网络。

不必死记，理解每种转化背后的反应逻辑，才能在遇到具体问题时灵活调用。

官能团相互转化的简单例题

例题1

以乙醇（ $\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH}$ ）为起始原料，设计一条合成乙醛（ $\text{CH}_3\text{CHO}$ ）的路线。

解析：

目标是把伯醇氧化为醛。查表可知，醇可以被氧化剂氧化。伯醇（ $-\text{CH}_2\text{OH}$ ）的适度氧化产物是醛（ $-\text{CHO}$ ）：

$\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH} \xrightarrow{[\text{O}]} \text{CH}_3\text{CHO}$

实验室常用酸性重铬酸钾（ $\text{K}_2\text{Cr}_2\text{O}_7/\text{H}_2\text{SO}_4$ ）或工业上用铜催化脱氢：

$\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH} \xrightarrow{\text{Cu, }\Delta} \text{CH}_3\text{CHO} + \text{H}_2$

注意：氧化剂过量时，醛会进一步被氧化为乙酸，所以要控制反应条件。

碳链的延长策略

为什么需要延长碳链

合成中，原料的碳原子数往往少于目标分子。要“增加碳”，就需要用到能形成新 $\text{C-C}$ 键的反应。前面章节已经出现过两种方法，这里系统归纳。

方法一：HCN亲核加成

醛或酮与 $\text{HCN}$ 反应，引入一个碳（作为 $\text{CN}$ 基团），碳链增加一个碳，同时引入羟基和氰基：

$\text{R-CHO} + \text{HCN} \longrightarrow \text{R-CH(OH)-CN}$

方法二：羟醛缩合

两分子含有 $\alpha$ -氢的醛在稀碱条件下发生羟醛缩合（Aldol缩合），碳链翻倍：

$2\text{CH}_3\text{CHO} \xrightarrow{\text{稀NaOH}} \text{CH}_3\text{CH(OH)CH}_2\text{CHO}$

两个两碳的乙醛合并，生成一个四碳的 3-羟基丁醛，碳骨架得以延长。

延长碳链的例题

例题2

合成路线的规划步骤

一套可操作的规划流程

面对合成题时，不要急于动笔，先按以下步骤思考：

第一步：分析目标分子的官能团

目标分子有什么官能团？这些官能团是由什么反应引入的？

第二步：逆向切断

从最后一步开始，把目标分子的某个关键键切断，得到更简单的前体，重复操作直到退回到容易得到的原料。

第三步：验证每一步的可行性

检查每一步使用的反应是否真实可行，试剂条件是否合理，中间体是否稳定。

第四步：考虑选择性问题

分子中有多个官能团时，要考虑试剂会不会同时影响不想改变的官能团（这就需要用到“保护基”策略，见下一节）。

第五步：写出完整路线

把逆合成的结论倒过来，写成正向的化学方程式序列。

保护基的概念

综合合成设计实例

多步合成的完整分析

有机合成往往不是一步到位，而是经过多步反应，每一步都有明确的目的。下面通过一个完整例子，展示从逆合成分析到正向路线的全过程。

例题3（重点）

以苯（ $\text{C}_6\text{H}_6$ ）和乙烯（ $\text{CH}_2\text{=CH}_2$ ）为唯一有机原料，设计合成苯乙醇（ $\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{OH}$ ）的路线。

逆合成分析：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{OH} \Rightarrow \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{Br} \Rightarrow \text{C}_6\text{H}_5\text{-CH=CH}_2$

正向合成路线：

第一步： 苯与乙烯在催化剂下发生傅-克反应，引入乙基：

$\text{C}_6\text{H}_6 + \text{CH}_2\text{=CH}_2 \xrightarrow{\text{AlCl}_3} \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_3 \quad \text{（乙苯）}$

第二步： 乙苯在高温催化脱氢，得到苯乙烯：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_3 \xrightarrow{\text{催化剂, }\Delta} \text{C}_6\text{H}_5\text{CH=CH}_2 + \text{H}_2$

第三步： 苯乙烯与 $\text{HBr}$ 加成（马氏规则）， $\text{Br}$ 加在苯环相邻碳上：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH=CH}_2 + \text{HBr} \longrightarrow \text{C}_6\text{H}_5\text{CHBrCH}_3$

改用反马氏加成路径（过氧化物存在）：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH=CH}_2 + \text{HBr} \xrightarrow{\text{过氧化物}} \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{Br}$

第四步： 末端溴代物与 $\text{NaOH}$ 水溶液发生亲核取代，水解得到苯乙醇：

$\text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{Br} + \text{NaOH} \xrightarrow{\text{H}_2\text{O}} \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{CH}_2\text{OH} + \text{NaBr}$

设计中的常见失误

合成路线里，几类错误反复出现，了解它们有助于在检验路线时把关：

错误一：忽略区域选择性

加成反应（马氏或反马氏）、消去反应（查依采夫规则）都有方向性，写错了产物就是另一个化合物。

错误二：氧化还原顺序颠倒

想保留某个官能团却先做了氧化步骤，导致不想被氧化的基团也受到影响。应优先考虑是否需要保护基。

错误三：中间体不稳定

某些中间体在所设计的条件下根本无法存在或会分解。逆合成时验证每个中间体的稳定性是必要步骤。

练习题

选择题

第1题（知识点：逆合成分析与切断位置）

在逆合成分析中，对化合物 $\text{CH}_3\text{CH(OH)CN}$ 进行切断，最合理的切断位置与对应的正向反应是：

A. 切断 $\text{C-OH}$ 键，对应醇的消去反应

B. 切断 $\text{C-CN}$ 键，对应醛与 $\text{HCN}$ 的亲核加成

C. 切断 $\text{C-CH}_3$ 键，对应甲基的取代反应

D. 切断 $\text{O-H}$ 键，对应醇的氧化反应

答案：B

第2题（知识点：官能团转化路径）

以下官能团转化中，需要使用碱性条件（ $\text{NaOH}$ 水溶液）才能完成的是：

A. 醛 $\longrightarrow$ 羧酸（氧化）

B. 烯烃 $\longrightarrow$ 卤代烃（亲电加成）

C. 卤代烃 $\longrightarrow$ 醇（亲核取代水解）

D. 醇 $\longrightarrow$ 烯烃（消去反应）

答案：C

第3题（知识点：保护基策略）

某分子同时含有醛基（ $-\text{CHO}$ ）和碳碳双键（ $\text{C=C}$ ），现在希望只氧化碳碳双键而不破坏醛基。合理的策略是：

A. 直接加入强氧化剂，醛基不受影响

B. 先将醛基转化为缩醛（加保护基），氧化烯烃后，再酸性水解恢复醛基

C. 先消去醛基，再氧化双键，最后重新引入醛基

D. 同时氧化醛基和双键，再用还原剂选择性还原回醛基

答案：B

第4题（知识点：多步合成路线判断）

以乙醇（ $\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH}$ ）为原料合成乙醛（ $\text{CH}_3\text{CHO}$ ），下列路线中正确且简便的是：

A. 乙醇 $\xrightarrow{\text{NaOH}}$ 乙醛

B. 乙醇 $\xrightarrow{\text{浓H}_2\text{SO}_4,170°\text{C}}$ 乙烯 $\xrightarrow{\text{KMnO}_4}$ 乙醛

C. 乙醇 $\xrightarrow{[\text{O}]}$ 乙醛（氧化）

D. 乙醇 $\xrightarrow{\text{HBr}}$ 溴乙烷 $\xrightarrow{\text{NaOH水溶液}}$ 乙醛

答案：C

计算题

第5题（知识点：多步合成的产率计算）

以乙醛（ $\text{CH}_3\text{CHO}$ ，摩尔质量 44 g/mol）为原料，经以下两步反应合成 3-羟基丁醛（ $\text{CH}_3\text{CH(OH)CH}_2\text{CHO}$ ，摩尔质量 88 g/mol）：

$2\text{CH}_3\text{CHO} \xrightarrow{\text{稀NaOH}} \text{CH}_3\text{CH(OH)CH}_2\text{CHO}$

（1）写出该反应类型的名称，并说明乙醛具备发生此反应的原因（从结构上分析）。

（2）若取乙醛 22 g，理论上能生成多少克 3-羟基丁醛？若实际产率为 70%，实际得到多少克产物？

解答：

第（1）问：

反应名称为羟醛缩合反应（Aldol 缩合）。

第（2）问：

$n(\text{CH}_3\text{CHO}) = \frac{22 \text{ g}}{44 \text{ g/mol}} = 0.5 \text{ mol}$

由化学方程式：每 2 mol 乙醛生成 1 mol 3-羟基丁醛，所以：

$n(\text{3-羟基丁醛}) = \frac{0.5 \text{ mol}}{2} = 0.25 \text{ mol}$

理论质量：

$m(\text{理论}) = 0.25 \text{ mol} \times 88 \text{ g/mol} = 22 \text{ g}$

实际产率为 70%，实际质量：

$m(\text{实际}) = 22 \text{ g} \times 70\% = 15.4 \text{ g}$

答：理论产量为 22 g，实际产量为 15.4 g。

第6题（知识点：逆合成分析与路线设计）

目标产物为乙醇酸（ $\text{HOCH}_2\text{COOH}$ ，摩尔质量 76 g/mol），起始原料为甲醛（ $\text{HCHO}$ ，摩尔质量 30 g/mol）。合成路线如下：

$\text{HCHO} \xrightarrow{+\text{HCN}} \text{HOCH}_2\text{CN} \xrightarrow{\text{H}_3\text{O}^+, \Delta} \text{HOCH}_2\text{COOH}$

（1）第一步反应属于什么反应类型？进攻羰基碳的亲核试剂是什么？

（2）若以 6.0 g 甲醛为起始原料，两步反应的总产率为 80%，最终能得到多少克乙醇酸？

解答：

第（1）问：

第一步反应属于亲核加成反应。

第（2）问：

$n(\text{HCHO}) = \frac{6.0 \text{ g}}{30 \text{ g/mol}} = 0.2 \text{ mol}$

由两步反应方程式，甲醛与乙醇酸的物质的量之比为 $1:1$ ，所以理论上：

$n(\text{HOCH}_2\text{COOH}) = 0.2 \text{ mol}$

理论质量：

$m(\text{理论}) = 0.2 \text{ mol} \times 76 \text{ g/mol} = 15.2 \text{ g}$

实际总产率为 80%，实际质量：

$m(\text{实际}) = 15.2 \text{ g} \times 80\% = 12.16 \text{ g}$

答：最终能得到乙醇酸 12.16 g。